Riposizionamento dei farmaci… non si butta via niente, neanche nella medicina!

Dall’ipertensione alla calvizia, da sonnifero a farmaco per la lebbra, vediamo come il riposizionamento dei farmaci (o drug repurposing) è stato la strategia vincente per sfruttarli al meglio.

^{Photo credits: Freepick}

Il percorso dei farmaci

Avete idea di quanto costi e quanto ci voglia per sviluppare un farmaco?

Un report della JAMA (Journal of American Medical Association) del 2020, ripporta il costo dello sviluppo di un farmaco, che può andare da 400 milioni di dollari (farmaci antivirali) a 1,7 miliardi (analgesici). Oltre agli elevati costi, bisogna tenere conto che un farmaco, per arrivare sul mercato, segue un iter molto complicato. Tale iter è contraddistinto principalmente da due fasi: preclinica e clinica, dalla durata media di 10 anni.

Per capire meglio il percorso che deve fare una molecola per arrivare dal laboratorio alla farmacia, vediamo queste fasi un po’ più nello specifico.

Fase preclinica (3 anni, 30% del budget)

Studio sulle cellule in laboratorio (in vitro). In questa prima fase si studia la molecola su recettori, proteine, estratti cellulari. In questa maniera ci si accertara che il principio attivo identificato effettivamente funzioni come ci si aspetti;
Studio sui modelli sperimentali (in vivo). Sempre in laboratorio, ma in maniera più complessa, si passa allo studio sugli animali. Questo è fondamentale per valutare gli effetti della molecola in maniera sinergica, per vedere il modo giusto di somministrazione e come viene distribuito (ossia la farmacocinetica), gli effetti principali, secondari e collaterali del farmaco (ossia la farmacodinamica) e la tossicità dello stesso.

Fase clinica (circa 7 anni, 70% del budget)

Valutazione della tollerabilità del farmaco su soggetti sani. Questa fase coinvolge un piccolo gruppo di volontari sani per valutare la sicurezza delle singole dosi, fondamentale per stabilire il dosaggio da usare successivamente;
Studio clinico su un campione più esteso. In questa seconda parte della fase clinica ci si concentra su un campione più ampio, questa volta di soggetti malati. Lo studio va a valutare l’efficacia del farmaco rispetto al placebo. Questa studio può essere di tre tipi: controllato (i medici sanno cosa somministrano), doppio cieco (nè medici nè pazienti sanno quale sia il placebo e quale il farmaco), randomizzato (i pazienti sono assegnati in modo causale a un trattamento attivo o placebo).
Distribuzione su larga scala. Per avere un campione più rappresentativo di popolazione, lo studio è condotto in centri di diversi Paesi per valutare con maggior precisione il potenziale del nuovo farmaco. Questa fase è fondamentale per aumentare anche la variabilità genica su cui viene testata una data molecola.

A seguito di questa fase il farmaco dovrà poi essere approvato. Il processo di approvazione cambia a seconda dei Paesi. In Italia, ad esempio, un farmaco per essere approvato deve essere autorizzato prima dall’EMA (European Medicines Agency). Poi deve passare il controllo dell’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) e infine degli Enti locali (le ALS).

Cos’è il riposizionamento dei farmaci?

Dopo aver visto l’iter lungo e costoso a cui vanno incontro i farmaci, ci appare chiaro come negli ultimi anni stia sempre più prendendo piede. Questo grazie anche a nuovi metodi di virtual screening, l’approccio del drug repurposing (o riposizionamento dei farmaci).

Questo approccio consiste nell’utilizzare farmaci già approvati per curare patologie diverse rispetto a quelle per cui già agiscono. Questo non avviene ovviamente “a caso”, ma è solitamente frutto di studi approfonditi dei meccanismi molecolari sui cui le molecole agiscono. È importante notare infatti che, soprattutto in passato, non si sapeva precisamente perché un farmaco funzionasse.

^{Harmon Northrop Morse, fonte Find a grave}

Mi spiego meglio prima di scatenare il panico… vediamo un esempio pratico. Nel 1877 Harmon Northrop Morse sviluppò il paracetamolo (principio attivo della tachipirina), ma senza sapere quale fosse il principio molecolare alla base della sua azione. Negli anni si è poi scoperto che il paracetamolo agisce a livello centrale come debole inibitore delle prostaglandine mediante l’azione delle ciclossigenasi, dando una spiegazione al “perché” funziona.

Vediamo qualche famoso esempio di riposizionamento di farmaci

Monoxidil

Il moxidil è un farmaco nato come ipertensivo, ed efficace come tale se assunto per via orale. Negli ultimi anni però si è scoperto che se applicato a livello cutaneo, risulta efficace per la crescita di peli e capelli.

Talidomide

Il talidomide è il principio attivo di un farmaco che negli anni 50-60 la comunità scientifica distribuì come sonnifero e antinausea, con il nome commerciale di Contergan. Appena uscito venne commercializzato come farmaco “super-sicuro” e consigliato anche alle donne incinta. Proprio questo farmaco super-sicuro venne successivamente ritirato dal mercato nel 1961 (ne avevamo già parlato nel post delle donne della scienza del 2022). Questo perché si scoprì solo in seguito avere un importante effetto collaterale teratogeno (sviluppo anormale del feto), che portò alla nascita di numerosi bambini focomelici.

Nel 1964 un ospedale israeliano utilizzò il talidomide per curare un paziente francese affetto dalla lebbra. Il medico utilizzò il farmaco come “ultima risorsa” per far dormire il paziente affetto da piaghe dolorosissime. Ma quello che ne emerse fu molto più sconvolgente e impattante. Infatti, dopo sole 48 ore le piaghe della lebbra erano visibilmente migliorate… così iniziò il primo riposizionamento di questo farmaco come farmaco per curare le piaghe della lebbra, diventato ufficiale nel 1998.

Ho parlato di “primo riposizionamento” perché questo farmaco è risultato efficace anche per un’altra patologia: il mieloma multiplo. Questo per via della capacità del farmaco di bloccare l’angiogenesi grazie al suo legame con la proteina Cereblon (caratteristica a cui dobbiamo anche gli effetti teratogeni). Nel 1999 Barloby, massimo esperto all’epoca di mieloma, provò il talidomide su un paziente che non rispondeva più al trattamento, riuscendo a ripristinare l’efficacia della cura. Da lì si è indagata meglio la natura di questo farmaco e si è capito che il talidomide agisce sia contro le plasmacellule (cellule del sistema immunitario che producono anticorpi) del mieloma, sia contro il microambiente midollare, interrompendo il nutrimento che le plasmacellule ricevono da quest’ultimo.

Non è tutto oro quel che luccica, infatti bisogna tenere a mente che il talidomide presenta ancora l’effetto teratogeno e procura anche problemi al sistema nervoso periferico. Proprio per questo, negli ultimi anni quindi sono molto più diffusi contro il mieloma i derivati del talidomide che non presentano questo effetto collaterale.

^{Talidomide in complesso con la proteina Cereblon(PDB 4V2Y)}

Se ne volete conoscere un terzo, anche lui farmaco molto famoso, andate sulla nostra pagina instagram e leggete il post “3 patologie con un farmaco: ringraziamo la magica pillola blu” (in uscita il 20 dicembre).

Farmaci e serendipità

Nella scienza molto spesso emerge il termine serendipità, ossia una scoperta fortuita avvenuta quasi per caso. Questo è quello che è successo nel caso del talidomide, che è stato riposizionato grazie a dei tentativi ben riusciti.

Ad oggi, grazie all’avanzamento tecnologico sullo sviluppo dei farmaci, possiamo fare affidamento a metodiche di biologia computazionale, che attraverso screening al computer consentono di testare in maniera virtuale migliaia di composti. Questo ci consente di testare molte più molecole di quelle che testeremmo solo in laboratorio. Soprattutto, possiamo selezionare, ad esempio, i farmaci che già sono stati approvati per cercare una molecola che interagisce con un determinato target terapeutico.

La serendipità e una buona dose di fortuna, rimangono sempre dei punti chiave in qualunque ambito, ma seguendo il famoso proverbio “aiutati che Dio ti aiuta”, nuove tecniche bioinformatiche saranno sempre più cruciali anche in approcci di riposizionamento di farmaci.

Agnese Roscioni

Fonti: